低成本、短研发周期的mRNA技术或带来新一轮治疗革命

MRNA可以开发成疫苗或药物，用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法和基因编辑治疗遗传性疾病。我国生物制药企业通过自主和合作研发进行mRNA疫苗及相关产业链的布局，涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核病、肿瘤等疫苗和药物的研发。

全球新冠肺炎疫情让mRNA新冠肺炎疫苗大放异彩，而对mRNA技术的研究成为炙手可热的“明星领域”。事实上，在2020年mRNA新冠肺炎疫苗问世之前，mRNA技术已经广泛应用于许多医学领域，与mRNA技术相关的多种疗法和产品已经进入临床阶段。

近日，百济神州(北京)生物科技有限公司(以下简称百济神州)宣布与深圳沈心生物科技有限公司(以下简称沈心生物)达成全球战略合作。沈心生物是一家专门从事脂质纳米粒(LNP)技术和mRNA药物研发的技术公司。此次合作将基于沈心生物创新技术平台开发mRNA产品。

MRNA具有承上启下的特殊性。

“基于mRNA技术的疗法是将体外合成的mRNA输送到人体内的特定细胞。mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。天津大学药学院刘子川教授。MRNA疗法通过“中枢法则”将体内的靶蛋白或抗原表达出来，从而达到治疗或免疫预防的目的。

刘子川介绍，mRNA可以开发成疫苗或药物，用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法、基因编辑治疗遗传性疾病。在传染病防治领域，mRNA疫苗编码相关病原体的抗原，注射后可在体内表达特异性抗原，可同时诱导细胞免疫和体液免疫，刺激人体产生相应的抗体和免疫细胞，预防相应病原体的感染。在肿瘤免疫治疗中，研究人员可以将编码肿瘤特异性抗原靶点的mRNA递送到体内，使这些肿瘤特异性抗原翻译并呈递到免疫细胞，然后激活免疫系统，使免疫系统特异性识别并杀伤表达这些抗原的肿瘤细胞。

“更重要的是，mRNA理论上可以表达任何蛋白质，因此可以探索和治疗几乎所有基于蛋白质的疾病进行蛋白质替代疗法，从而达到精准治疗的目的。”据刘子川介绍，蛋白质替代疗法一般用于治疗罕见的单基因疾病。然而，一些蛋白质很难在体外合成。用mRNA把人体变成自己在蛋白质中的加工厂，在经济上是可行的，在理论上也是高效的。

mRNA之所以能成为解锁各种疾病的“万能钥匙”，主要是由于其在信息传递过程中的特殊地位。RNA作为遗传信息传递的中间环节，是遗传信息和功能蛋白之间的桥梁，兼具信息(携带遗传信息)和功能(编码RNA转录，非编码RNA调控)的特性。

首先，mRNA在细胞内翻译，不进入细胞核，与DNA药物相比，不存在整合宿主基因组的风险。使用化学修饰的核苷酸合成和富集纯化的mRNA具有低免疫原性。其次，许多在体外难以制成药物的蛋白质，在体内可以被mRNA编码表达，并分泌到细胞外、靶向受体或循环系统。因此，mRNA治疗也使一些复杂的治疗变得简单，可以降低肿瘤疫苗和蛋白质替代治疗的难度。此外，mRNA技术具有快速生产产品的优势。以mRNA疫苗为例，与传统疫苗相比，mRNA疫苗研发周期短，序列易于修改，可以快速更新迭代，进行个体化治疗。

总之，mRNA技术是一种平台技术，可以表达多种蛋白质，成本低，药物研发周期短。并且可以重复使用相同的平台来产生不同的mRNA产物，这确保了质量控制。

目前，mRNA治疗的研究重点由两部分组成，即能编码特定抗原的mRNA序列和mRNA递送系统。刘子川解释说，mRNA疗法是将编码目的蛋白的mRNA通过特定的递送系统递送到体内细胞，然后被细胞摄取后翻译目的蛋白，从而达到预防或治疗的目的。“这两部分的技术发展对mRNA疗法的应用起到了重要的推动作用。”刘子川说。

研发mRNA药物遇到的第一个困难是未经修饰的mRNA免疫原性强，不利于药物。宾夕法尼亚大学的两位科学家发现，可以对mRNA的核苷酸进行修改，并将其输送到细胞中，这可以防止其自身组织将mRNA识别为敌人。在此基础上，可以开始mRNA医学的后续研究。

“mRNA需要稳定，在运送过程中不降解，需要准确翻译成所需的蛋白质。通过加帽和尾部保护、序列优化和核酸修饰技术，可以提高MRNA的稳定性和翻译效率。”刘子川说。但mRNA很难单独进入细胞，序列优化、核酸修饰和“加帽加尾”对mRNA的保护作用有限。因此，人们迫切需要借助运送系统将mRNA从细胞外运送到细胞内。

刘子川解释说，传递系统与mRNA分子结合，全身给药时需要保护其在血清中不被降解，以保证mRNA能顺利接触靶细胞，然后以包涵体的形式通过内吞作用进入细胞。但包涵体进入细胞质后，会直接送到溶酶体进行分解。因此，递送系统需要在包涵体分解前释放其中的mRNA。mRNA进入细胞质后，会在细胞核糖体的作用下产生所需的蛋白质。

“所以决定谁来充当‘快递小哥’，采取哪种方式将mRNA准确送达目的地就显得尤为重要。这也是应用mRNA疗法的关键技术和难点。”刘子川说。科学家们已经进行了许多尝试来递送mRNA产物，包括病毒载体、细胞载体、聚合物载体和蛋白质载体。但是脂质

纳米颗粒是临床应用的唯一给药系统。三家主要的现代疫苗公司威瓦克（CureVac）和拜恩泰科（BioNTech）的新冠疫苗均采用了脂质纳米颗粒技术。但目前该技术仍面临诸多挑战，例如靶向性有待提高，表达量较低等。

我国相关技术研发多点开花

在全球，mRNA技术已成为各大药企和生物技术公司积极布局的重要赛道。以莫德纳（Moderna）等为代表的国际企业，除了在传染病领域布局多种预防性疫苗，还在肿瘤治疗领域进行相关布局，包括通用型肿瘤疫苗、个性化肿瘤疫苗和肿瘤细胞因子补充。但目前，除mRNA新冠疫苗紧急上市外，其他大多处于早期阶段，mRNA研发主要处于临床I期阶段，约占总数的40%。

刘子川表示，和国外相比，我国在mRNA疫苗与药物研发方面起步较晚，在序列设计、核酸修饰技术以及递送系统平台等方面，都处于摸着石头过河的早期阶段。

面对如此竞争格局，我国生物医药企业在国家政策的大力推动下，通过自主、合作研发的方式，进行mRNA疫苗及相关产业链布局，涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核、肿瘤等疫苗及药物研发。据不完全统计，目前我国新型冠状病毒mRNA疫苗产品18个，非新冠mRNA疫苗产品40余个。

此外，国内企业基于mRNA技术疗法的研发多点开花。上海蓝鹊生物医药有限公司自主研发构建了高通量3D筛选平台，对递送系统进行深度优化，开发自主知识产权的递送系统。嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司研发的自复制mRNA核心平台技术，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗等领域；其自主研发的全球首款自复制mRNA癌症治疗药物JCXH-211已获得美国食品和药物管理局（FDA）新药临床试验（IND）批件。成都威斯津生物医药科技有限公司以人工智能技术，突破mRNA序列和递送系统两大核心技术……

作为一类全新的药物品类，mRNA药物在治疗领域的应用场景广阔，将成为生物医药的创新突破点，其未来值得期待。